Понятия анализа выживаемости #

Иногда исход — не значение, а срок ожидания: сколько пройдёт до рецидива у пациента, до отказа прибора, до отмены подписки, до отчисления студента. В отдельную область статистики такие данные выделяет одна особенность. К концу исследования часть ожиданий ещё не завершена (рецидива пока нет, прибор работает), и метод, который отбрасывает незавершённые сроки или считает их завершёнными, даёт неверный ответ. Ниже по порядку разобраны цензурирование и его разновидности, кривая выживаемости и её оценка, функция риска, сравнение кривых двух групп, модели, связывающие ковариаты с риском или со шкалой времени, и то, что меняется, когда ожидание может прервать событие не одного вида. В данных кафе нет времени до события, поэтому числа на этой странице получены на данных, которые есть почти в любом учебнике по анализу выживаемости: это 26 женщин с раком яичников из клинического испытания, описанного Эдмунсоном и соавторами в 1979 году. Эти данные входят в пакет R survival под именем ovarian. Каждая строка описывает одну пациентку: срок наблюдения в днях, умерла ли она к его концу, возраст, осталась ли после операции остаточная опухоль и какую из двух схем химиотерапии (A или B) она получала. Чтобы воспроизвести расчёты, скопируйте таблицу в электронную таблицу, сохраните её в формате CSV и загрузите в модуль анализа времени до события. Переменной времени назначьте days, переменной события — status (модуль сам отнесёт alive к роли Цензурировано, а died — к роли Событие), группирующей переменной — treatment. Остальные параметры оставьте по умолчанию, и все числа на странице совпадут.

Двенадцать из 26 женщин умерли за время наблюдения. Остальные четырнадцать были живы при последнем контакте — через 377–1227 дней после включения в испытание.

Время и цензурирование #

Данные о времени до события — это сведения о том, как долго наблюдали каждый объект и произошло ли за это время интересующее событие. Поэтому исход записывается не одним столбцом, а двумя. Переменная времени — неотрицательная длительность от общей точки отсчёта в тех единицах, которые приняты в исследовании. Индикатор события показывает, чем закончилось наблюдение за объектом. Анализу выживаемости нужны оба столбца, и в приложении это первые две роли, которые запрашивает любой метод. В испытании ovarian переменная времени — days, число дней с момента включения в испытание, а индикатор события — status со значениями died и alive. Медсестра: дни от поступления до выписки → переменная времени, выписан или ещё в отделении → индикатор события, отделение → группирующая переменная; инженер: часы до отказа → время, отказал или ещё работал к концу испытаний → событие, поставщик → группировка; маркетолог: дни до отмены подписки → время, отменил или ещё подписан → событие, тариф → группировка, возраст и ежемесячные траты → ковариаты.

Анализ выживаемости — семейство методов для данных о времени до события. Название осталось от таблиц смертности, с которых эти методы начинались, но событием может быть что угодно, случающееся один раз, а «выживание» означает лишь, что событие пока не наступило. Главная особенность семейства — цензурирование: наблюдение заканчивается раньше, чем событие наступит у всех объектов. Незавершённые ожидания при этом тоже информативны (объект продержался по меньшей мере столько), но обычное среднее или регрессия эту информацию использовать не могут. Если усреднить наблюдённые сроки, пациентка, живая на 1227-й день, будет учтена так, будто в этот день умерла. Если отбросить незавершённые ожидания, из данных уйдут как раз те, у кого дела шли лучше всего. Методы анализа выживаемости учитывают каждый объект ровно то время, пока его наблюдали, и не дольше, а результат представляют в виде кривой выживаемости, функции риска или модели того, как ковариаты сдвигают одну из них.

Цензурирование — неполное наблюдение времени до события. Чаще всего встречается цензурирование справа: объект наблюдали до определённого срока, событие к этому сроку не наступило, и об истинном времени известно лишь, что оно больше записанного. Из 26 женщин цензурированы четырнадцать. Пациентка, которую в последний раз видели живой на 1227-й день, могла прожить ещё много лет, и по таблице можно утверждать только, что её время больше 1227. Цензурирование возникает, когда исследование заканчивается раньше, чем событие наступит у всех, а также когда участники переезжают, отказываются от участия или выбывают по причинам, не связанным с событием. Цензурированный объект входит в число находящихся под риском до последнего срока наблюдения, а затем выбывает из подсчёта, но событием не засчитывается. Именно так с ним обращаются все методы, описанные ниже. Они предполагают, что цензурирование неинформативно: объект, цензурированный в момент t, был подвержен риску события не больше и не меньше, чем оставшиеся под наблюдением. Если это не так, результаты смещены, и по самим данным этого не исправить (см. информативное цензурирование).

Интервальное цензурирование — ситуация, когда известен не момент события, а лишь интервал между последним обследованием без события и первым обследованием, где оно уже обнаружено. Так обстоит дело со всем, что обнаруживают на плановых визитах. Опухоль, найденная на ежегодном снимке, появилась когда-то в течение прошедшего года, а деталь, оказавшаяся сломанной на еженедельном осмотре, отказала когда-то в течение недели. Если считать, что событие произошло в день визита, все сроки сдвигаются на более поздние и кривая выживаемости оказывается завышенной. Середина интервала тоже не выход: это не более чем догадка. Методы для интервально-цензурированных данных сохраняют интервалы и оценивают кривую прямо по ним. В приложении переменная времени содержит нижнюю границу интервала (последнее обследование без события), а вторая переменная, переменная верхней границы, — верхнюю. У объектов без события она остаётся пустой: они цензурированы справа на последнем обследовании.

Левое усечение (или отложенный вход) возникает, когда объект попадает под наблюдение не в начале отсчёта переменной времени, а позже, и до момента входа его событие не могло быть зарегистрировано. Те, у кого событие наступило раньше, в данные вообще не попали. Так устроены данные о пенсионерах, попадающих в регистр в разном возрасте, о пациентах, направленных в клинику через несколько месяцев после постановки диагноза, и любой анализ, где шкалой времени служит возраст. Если усечение не учитывать, объект считается находящимся под риском в тот период, когда его событие нельзя было наблюдать, и кривая выживаемости завышается. Поэтому каждый объект включают в группу риска только с момента его входа. В приложении этот момент задаёт переменная времени вхождения, и он должен быть строго раньше времени события или цензурирования. Объект, вошедший и выбывший в один и тот же момент, не пробыл под риском ни мгновения и ничего не добавляет к анализу.

Информативное цензурирование — цензурирование, связанное с самим событием: из испытания выбывают пациенты, которым становится хуже, с испытаний снимают приборы, начавшие дребезжать. Выбывшие тогда отличаются от оставшихся, и кривая выживаемости, оценённая по оставшимся, получается слишком оптимистичной: такая оценка неявно исходит из того, что выбывшие продержались бы не хуже. Ни один метод анализа выживаемости, ни в приложении, ни где-либо ещё, не может обнаружить это по одним данным: предположение касается причины цензурирования, а она в данных не записана. Проверить его можно, только зная, как шло исследование: почему участники выбывали и могло ли это быть связано с исходом. В отчёте это предположение оговаривают, а если ответ настораживает, добавляют анализ чувствительности.

Кривая выживаемости #

Функция выживаемости S(t) — вероятность того, что к моменту t событие ещё не наступило, то есть доля объектов, которые всё ещё ждали бы события, если бы каждый наблюдался так долго. В нулевой момент она равна 1, никогда не возрастает и опускается ступенькой при каждом событии. Значение кривой в заданный момент — вероятность выживания: для женщин на схеме A оценка S(365) равна 0.615 (через год были живы около 62%), для схемы B — 0.846. Можно решить и обратную задачу: найти момент, когда кривая опускается до заданной вероятности (так определяется медиана). Кривая выживаемости — стандартный способ описать данные о времени до события, потому что цензурированные объекты учитываются в ней правильно: каждый участвует в оценке ровно столько, сколько за ним наблюдали.

Оценка Каплана — Мейера (множительная оценка) — стандартный способ построить кривую выживаемости по цензурированным данным. Моменты событий перебираются по порядку, и в каждом из них накопленная выживаемость умножается на долю находившихся под риском, у которых событие не наступило:

где $n_i$ — число объектов под риском непосредственно перед моментом $t_i$ (событие у них ещё не наступило, и они ещё не цензурированы), а $d_i$ — число событий в этот момент. Для тринадцати женщин на схеме A кривая начинается с S = 1. Первая смерть на 59-й день, когда под риском 13 пациенток, опускает её до 12⁄13 = 0.923. Смерти на 115-й, 156-й, 268-й, 329-й и 431-й день, каждый раз при числе под риском на единицу меньше, опускают кривую до 0.846, 0.769, 0.692, 0.615 и 0.538. Затем две женщины, цензурированные на 448-й и 477-й день, выбывают из группы риска, но ступенек не дают. На 638-й день под риском остаются пять женщин, и одна из них умирает, так что S становится 0.538 × 4⁄5 = 0.431. Четыре цензурирования после этого новых ступенек не дают, и кривая заканчивается горизонтальным участком на уровне 0.431. Цензурированный объект, таким образом, используется ровно в той мере, в какой о нём что-то известно: он увеличивал $n_i$ при каждом событии до своего выбытия, а после него ни на что не влияет. Поточечный доверительный интервал вокруг кривой расширяется по мере уменьшения $n_i$. Приложение показывает его полосой, которую можно отключить.

Число в группе риска — это $n_i$, число объектов, ещё остающихся под наблюдением без события непосредственно перед данным моментом. На нём держится любая оценка в этот момент. По ходу наблюдения оно только уменьшается (объекты выбывают из-за событий и цензурирования), и поэтому правый конец кривой выживаемости наименее надёжен. На схеме A под риском было 13 женщин в нулевой день, 8 через год, 4 через два года и одна на 1106-й день. Если бы эта пациентка умерла, кривая упала бы до нуля по одному-единственному наблюдению. Под графиком выживаемости приложение выводит число в группе риска у каждой метки оси, по строке на группу, чтобы было видно, какой части кривой можно доверять. Запрошенную вероятность выживания за пределами последнего наблюдения группы оно показывает приглушённым цветом: там стоит последняя оценка, перенесённая вперёд, а не наблюдённое значение.

Медиана выживаемости — первый момент, когда кривая выживаемости опускается до 0.5, то есть срок, к которому событие ожидается у половины объектов. Именно её обычно приводят, когда кривую нужно описать одним числом: в отличие от среднего, для неё не нужно, чтобы кривая дошла до нуля, достаточно, чтобы событие наступило у половины объектов. Для схемы A кривая пересекает 0.5 на 638-й день, и медиана равна 638. Для схемы B кривая не опускается ниже 0.564, поэтому медиана не достигнута, и приложение выводит вместо числа –. У медианы может быть доверительный интервал. Для схемы A его нижняя граница равна 268 дням, а верхняя не определена, потому что верхняя доверительная полоса так и не опускается до 0.5. Если событие наступило меньше чем у половины объектов, медианы у исследования нет, и это один из доводов в пользу ограниченного среднего.

Ограниченное среднее время выживания (RMST) — площадь под кривой выживаемости от нуля до выбранного горизонта τ, то есть среднее время без события на этом отрезке в единицах переменной времени. Оно определено независимо от того, опускается ли кривая до 0.5, учитывает всю кривую, а не одну точку пересечения, и понятно без пояснений: «за первые три года пациенты на схеме B прожили без события в среднем на 171 день дольше». Горизонт нужно выбрать. Приложение берёт наибольшее время, которого достигает каждая группа, чтобы ни одна кривая не использовалась за пределами собственного периода наблюдения. Для испытания ovarian τ = 1106 дней, это последнее наблюдение на схеме A. На этом отрезке среднее время без события на схеме A составляет 649.6 дня, на схеме B — 820.3. Разность для A относительно B, −170.7 дня, имеет доверительный интервал от −474.0 до 132.5 и p = 0.27: на 26 женщинах разницу в полгода надёжно установить нельзя. Два RMST сравнимы только при одном и том же τ, поэтому приложение указывает один горизонт для всей карточки.

Функция риска h(t) — мгновенная интенсивность события в момент t среди объектов, у которых оно ещё не наступило: насколько вероятно, что объект, продержавшийся до t, испытает событие в ближайшее мгновение. Это интенсивность, а не вероятность, поэтому при крупной единице времени она может быть больше 1. Процессы отличаются друг от друга прежде всего формой функции риска во времени. Риск может расти (старение, износ), падать (сначала выбывают самые слабые, потом риск выравнивается) или оставаться постоянным, как у процесса без памяти, где уже прожитое время ничего не предсказывает. Функция выживаемости и функция риска содержат одну и ту же информацию в разной форме: S(t) — то, что осталось к моменту t, а h(t) — скорость, с которой оно убывает. Каждая модель выживаемости в приложении описывает одну из двух функций. Модель Кокса связывает ковариаты с риском, модель ускоренного времени отказа — со шкалой времени, а каждое параметрическое семейство задаёт свою форму риска. Модель Вейбулла, подогнанная к данным ovarian, даёт параметр формы 1.81, то есть возрастающий риск: чем дольше женщина находилась в испытании, тем выше была опасность смерти.

Функция кумулятивного риска H(t) — функция риска, накопленная от нуля до t. Она связана с функцией выживаемости равенством $S(t)=e^{-H(t)}$, так что кумулятивный риск 0.69 означает, что событие наступило у половины объектов. По цензурированным данным её оценивают суммой Нельсона — Аалена, складывая в каждый момент события отношение числа событий к числу находящихся под риском:

Для схемы A до 638-го дня это 1⁄13 + 1⁄12 + 1⁄11 + 1⁄10 + 1⁄9 + 1⁄8 + 1⁄5 = 0.787. Экспонента от этой суммы со знаком минус даёт вторую оценку выживаемости, $e^{-0.787}$ = 0.455 против 0.431 по Каплану — Мейеру. Это оценка Флеминга — Харрингтона: она всегда немного выше оценки Каплана — Мейера и тем ближе к ней, чем больше группы риска, а на нескольких сотнях объектов они совпадают до третьего знака. Приложение строит кривую Нельсона — Аалена рядом с кривой выживаемости. Прямая линия означает постоянный риск, изгиб вверх — возрастающий, изгиб вниз — убывающий. По этой кривой быстрее всего прикинуть на глаз, какое параметрическое семейство подходит к данным.

Сравнение групп #

Лог-ранговый критерий сравнивает кривые выживаемости двух или более групп при нулевой гипотезе о том, что кривые одинаковы. В каждый момент события критерий вычисляет, сколько событий пришлось бы на каждую группу при общем для всех групп риске, с учётом того, сколько её объектов находилось под риском. Разности между этими ожидаемыми и наблюдёнными числами суммируются по всему периоду наблюдения, и сумма, возведённая в квадрат и нормированная, имеет распределение χ² с числом степеней свободы на единицу меньше числа групп. Для схем A и B получается χ²(1) = 1.06, p = 0.30: семь смертей из тринадцати против пяти из тринадцати вполне укладываются в то, что дал бы один общий для обеих схем риск. Критерий отвечает на вопрос, различаются ли кривые, но не насколько, — для этого есть отношение рисков. Мощнее всего он, когда риски пропорциональны, то есть риск одной группы на всём протяжении наблюдения в постоянное число раз больше риска другой, а слабее всего — когда кривые пересекаются. Критерий учитывает каждую смерть и каждое цензурирование, то есть весь период наблюдения, а не долю живых на одну дату, и поэтому его предпочитают сравнению выживаемости в одной временной точке.

Взвешенные лог-ранговые критерии — варианты лог-рангового критерия, в которых моменты событий получают разный вес, так что различия в начале или в конце наблюдения значат больше. Семейство, доступное в приложении, задаётся числом ρ. При ρ = 0 это обычный лог-ранговый критерий, где все события весят одинаково. При ρ = 1 каждый момент события взвешивается объединённой оценкой выживаемости непосредственно перед ним. Это критерий Пето — Пето, придающий наибольший вес ранним событиям, пока выживаемость ещё близка к 1 и под риском находится большинство объектов. Значение ρ = 0.5 — промежуточный вариант Флеминга — Харрингтона. На данных ovarian критерий Пето — Пето даёт χ²(1) = 1.68, p = 0.19, больше, чем 1.06 у лог-рангового. Причина в том, что кривые расходятся рано (пять из семи смертей на схеме A пришлись на первый год, а на схеме B — две из пяти) и позже сближаются. Вес выбирают исходя из вопроса исследования, ещё до знакомства с данными. Если лечение должно помогать прежде всего в первые месяцы, больший вес дают ранним событиям, а если важен долгосрочный эффект, то поздним. Перебрать все веса и выбрать тот, что даёт наименьшее p, — это тот же p-хакинг, только под другим названием.

Моделирование риска #

Отношение рисков (HR) показывает, во сколько раз риск одного объекта выше риска другого в любой момент наблюдения. Это экспонента коэффициента в модели Кокса или другой модели пропорциональных рисков, в таблицах приложения оно обозначено ОР. ОР, равное 1, соответствует отсутствию эффекта. ОР = 2 означает, что событие наступает с вдвое большей интенсивностью (не вдвое чаще за всё время и не вдвое раньше), ОР = 0.5 — с вдвое меньшей. Для бинарной ковариаты оно сравнивает две группы, для непрерывной показывает изменение риска при увеличении ковариаты на единицу, так что его значение зависит от выбранной единицы. В испытании ovarian модель Кокса с возрастом и схемой лечения оценивает ОР на год возраста в 1.16 с 95%-ным доверительным интервалом от 1.06 до 1.27: у женщины на десять лет старше риск был выше примерно в ${1.16}^{10}$ ≈ 4.4 раза. ОР схемы B относительно A равно 0.45 [0.13, 1.55]. По точечной оценке схема B снизила риск более чем вдвое, но интервал допускает что угодно, от снижения риска на 87% до его роста на 55%. Первым смотрят доверительный интервал, и проверка гипотезы сводится к тому, исключает ли он 1.

Пропорциональность рисков — предположение, на котором держится отношение рисков: риски двух объектов на всём протяжении наблюдения различаются в одно и то же число раз, поэтому различие можно описать одним числом. На этом предположении построена модель пропорциональных рисков Кокса. Риск каждого объекта в ней равен произведению неизвестного базового риска, общего для всех и произвольного по форме, на экспоненту линейной комбинации ковариат: $h(t|x)=h_0(t)e^{{\beta }_1{x}_1+\cdots +{\beta }_k{x}_k}$. При сравнении объектов базовый риск сокращается, так что модель оценивает β, никак не описывая базовый риск. Поэтому её называют полупараметрической: она параметрическая в части эффектов ковариат и свободна в том, что касается формы риска во времени. Платой служит само предположение. Приложение проверяет его по остаткам Шёнфельда (cox.zph). Для модели по данным ovarian член возраста даёт χ²(1) = 0.47, p = 0.49, член схемы лечения — χ²(1) = 0.47, p = 0.50, глобальный критерий — χ²(2) = 0.80, p = 0.67, и признаков того, что какой-либо эффект меняется со временем, нет. Значимый результат означал бы, что ОР ковариаты — не одно число, а кривая, и подогнанное ОР — её взвешенное среднее за период наблюдения. Исправить это можно тремя способами: стратифицировать базовый риск по переменной, нарушающей предположение, разрешить её эффекту меняться, введя коэффициент, зависящий от времени, или перейти к параметрической модели, где форму риска во времени можно проверить. В стратифицированной модели Кокса у каждого уровня группирующей переменной свой базовый риск, а коэффициенты общие. Требование пропорциональности к этой переменной тогда не относится, но и ОР для неё не оценивается.

Коэффициент, зависящий от времени — эффект ковариаты, которому разрешено меняться по ходу наблюдения: значение ковариаты фиксируется в начале, но её отношение рисков от периода к периоду разное. Обычно такой коэффициент подгоняют кусочно. Период наблюдения делят на интервалы, в каждом из них оценивают для ковариаты отдельный коэффициент, а все прочие ковариаты оставляют пропорциональными. Это прямое средство против нарушения пропорциональности рисков в одном члене. Если лечение помогает вначале, а потом перестаёт действовать, ОР по периодам приближаются к 1 (скажем, 0.28, 0.52 и 1.03), тогда как пропорциональная модель выдала бы одно усреднённое значение 0.50 и скрыла бы эту картину. Формально изменение эффекта проверяют критерием отношения правдоподобия, сравнивая кусочную модель с пропорциональной. В модели по данным ovarian нарушения нет, так что там это средство не нужно.

Зависящая от времени ковариата — понятие, которое легко спутать с предыдущим, хотя речь о другом: здесь во время наблюдения меняется само значение ковариаты. Таковы лечение, начатое посреди исследования, лабораторный показатель, измеряемый заново на каждом визите, воздействие, которое то появляется, то пропадает. Для подгонки такой модели данные нужны в формате считающего процесса: одна строка на объект и период, в течение которого ковариата сохраняла одно значение. Модуль анализа времени до события такой формат не строит, это можно сделать в консоли R. Различие важно потому, что соблазнительный короткий путь (определить исходную группу по тому, что произошло позже) порождает смещение бессмертного времени.

Смещение бессмертного времени — смещение, которое возникает, когда объекты классифицируют по событию, случившемуся во время наблюдения: «пациенты, получившие со временем препарат X» против «пациентов, так и не получивших его». Каждый из первой группы по определению прожил достаточно долго, чтобы получить препарат, и на этом отрезке наблюдения умереть не мог: до момента классификации он был «бессмертен». В результате сравнение приписывает препарату выживание, которое на самом деле было условием попадания в группу. Это одна из самых частых ошибок в наблюдательных исследованиях выживаемости, и она способна на пустом месте создать сильный защитный эффект. Чтобы её избежать, группы определяют только по сведениям, известным в нулевой момент, или моделируют воздействие как зависящую от времени ковариату, которая меняет значение в момент фактического начала воздействия.

События на параметр ограничивают модель выживаемости так же, как логистическую: сведения о коэффициенте дают события, а не строки, поскольку время цензурированного объекта ограничивает ответ снизу, но не определяет его. Рабочее правило — не меньше десяти событий на каждый оцениваемый параметр, причём факторная ковариата расходует по параметру на каждый уровень, кроме первого, а параметрическое семейство — ещё один-два на параметры формы. Двенадцати смертей в испытании ovarian с запасом хватает на один параметр и с натяжкой — на два. У модели Кокса с возрастом и схемой лечения на параметр приходится шесть событий, и доверительный интервал ОР для схемы лечения от 0.13 до 1.55 показывает, к чему это приводит. Если событий меньше одного на параметр, подгонка вырождена (одинаково хорошо подходит бесконечно много наборов коэффициентов), и приложение её не выполняет, а при числе от одного до десяти выводит предупреждение. Общее правило описано на странице основ регрессии.

Параметрические модели #

Модели ускоренного времени отказа (AFT) описывают действие ковариаты не как умножение риска, а как растяжение или сжатие шкалы времени: объект с ковариатой проходит ту же кривую выживаемости, что и объект без неё, только с другой скоростью. Такая модель — регрессия логарифма времени на ковариаты, $\log T={\beta }_0+{\beta }_1{x}_1+\cdots +\sigma \epsilon$, где распределение ошибки ε берётся из одного из семейств (Вейбулла, экспоненциального, логнормального, логлогистического, гауссова), и от семейства зависит форма риска. Именно выбор формы делает модель параметрической: она может экстраполировать за пределы периода наблюдения, давать гладкую кривую и сравниваться с моделями других семейств по AIC, но ошибается, если форма выбрана неверно. Основная рабочая модель — модель Вейбулла, единственное семейство, которое одновременно относится и к моделям AFT, и к моделям пропорциональных рисков. Её риск монотонен: он растёт, если параметр формы больше 1, убывает, если меньше, и при значении ровно 1 постоянен, то есть модель сводится к экспоненциальной. Для данных ovarian модель Вейбулла даёт параметр формы 1.81 и отношение времён 1.76 для схемы B. Если подогнать все шесть семейств и упорядочить их по AIC, первым окажется логнормальное с AIC 183.4, а остальные отстанут от него так: логлогистическое на 0.8, Вейбулла на 2.2, экспоненциальное на 5.1, Гомпертца на 5.8 и гауссово на 15.0. Гауссово семейство вообще плохо описывает время ожидания, поскольку допускает отрицательные значения. Разность меньше двух различием не считается, так что три первых семейства здесь равноценны. Но прежде чем сообщать эффект по параметрической модели, её кривую сверяют с кривой Каплана — Мейера, что бы ни показывал AIC.

Отношение времён — мера эффекта в модели AFT: экспонента коэффициента, то есть множитель, на который ковариата умножает время до события. Отношение времён 1.5 означает, что событие наступает в 1.5 раза позже (медиана 400 дней превращается в 600), а 0.8 — что на 20% раньше. Эта мера — зеркальный аналог отношения рисков и часто нагляднее его, потому что выражена в единицах самой переменной времени. Модель Вейбулла для данных ovarian даёт схеме B отношение времён 1.76 [0.91, 3.44]: смерти на схеме B наступали в среднем примерно в 1.76 раза позже, чем на схеме A, но интервал включает 1. Для возраста отношение времён равно 0.924 на год, то есть каждый лишний год возраста приближал смерть примерно на 8%. Численно эти две меры не взаимозаменяемы. В модели Вейбулла отношение рисков равно отношению времён в степени минус параметр формы, так что отношение времён 1.76 для схемы B при форме 1.81 соответствует отношению рисков около 0.36. Эффект направлен туда же, что и ОР 0.45 по модели Кокса.

Конкурирующие риски #

Конкурирующие риски — два или более вида событий, из которых с объектом может произойти только первое: смерть от болезни и смерть от другой причины, рецидив и смерть без рецидива, отказ клиента от подписки и поглощение компании-клиента. После того как произошло одно событие, остальные наблюдать уже невозможно, поэтому они конкурируют. Объект с конкурирующим событием нельзя считать цензурированным в обычном смысле: он не выбыл из исследования, оставаясь под риском, а выбыл окончательно. Но и события изучаемого вида у него не было, так что любой из двух подходов даёт неверный ответ. В приложении конкурирующие риски задаются через роли уровней индикатора события: каждому нецензурированному уровню назначается своя причина, и при двух или более причинах становятся доступны методы, описанные ниже. В испытании ovarian записана одна причина, смерть, так что конкурирующих рисков нет. Они появились бы, если бы смерть от рака и смерть от других причин записывались раздельно.

Функция кумулятивной инцидентности (CIF) для одной причины — вероятность того, что к моменту t произошло именно это событие при наличии остальных. Иначе говоря, это доля объектов, у которых к t наступило событие по причине 1, причём те, у кого раньше наступило событие по причине 2, считаются уже выбывшими из числа возможных случаев причины 1. Возникает соблазн считать конкурирующие события цензурированием и приводить 1 минус кривую Каплана — Мейера для причины 1, но это ошибка. Такая величина — инцидентность в гипотетическом мире, где конкурирующие события можно предотвратить и каждый, у кого они случились, остаётся под риском причины 1. Она всегда завышает реальную инцидентность. Сумма CIF по всем причинам равна единице минус вероятность остаться без события, а для величин 1 − КМ по причинам это равенство не выполняется. Приложение оценивает CIF методом Аалена — Йохансена и для каждой причины отдельно сравнивает их между группами критерием Грея — аналогом лог-рангового критерия для конкурирующих рисков.

Специфичный для причины риск — риск одной причины среди объектов, у которых ещё не произошло ни одно из событий: например, интенсивность смертей от рака среди тех, кто ещё жив. Модель Кокса для такого риска считает конкурирующие события цензурированием, и для этой величины это правомерно. Вопрос здесь в том, от чего зависит интенсивность данной причины среди выживших, а объект, умерший от другой причины, действительно выбыл из группы риска. Такая модель отвечает на этиологический вопрос (меняет ли ковариата механизм именно этой причины?) и подгоняется для каждой причины отдельно. Но она не показывает, что происходит с общей вероятностью события для объекта. Ковариата может снизить специфичный для причины риск причины 1 и всё же повысить её кумулятивную инцидентность, если ещё сильнее снижает риск причины 2: тогда больше людей доживает до события по причине 1.

Субдистрибутивный риск — риск, непосредственно определяющий функцию кумулятивной инцидентности: интенсивность причины 1 среди объектов, у которых ещё не было события по причине 1. В группу риска при этом включают и тех, у кого уже произошло событие по другой причине и событие по причине 1 не произойдёт никогда. Модель Файна — Грея связывает с этим риском ковариаты, и её субдистрибутивное отношение рисков (sHR) показывает, как ковариата сдвигает итоговую инцидентность причины с учётом всех конкурирующих событий. Эта модель отвечает на прогностический вопрос (что ковариата означает для шансов пациента на этот исход?), а именно этот вопрос задают пациент и тот, кто планирует медицинскую помощь. Две модели могут дать для одной ковариаты эффекты разного знака, и ни одна при этом не ошибается: они отвечают на разные вопросы, поэтому в отчёте о конкурирующих рисках обычно приводят обе.

Где это встречается в DataSuite #

• Анализ времени до события — сам модуль: кривые Каплана — Мейера и Флеминга — Харрингтона с лог-ранговым критерием и его взвешенными вариантами, RMST, оценка Тёрнбулла для интервально-цензурированных данных, регрессия Кокса с диагностикой и коэффициентом, зависящим от времени, параметрические модели AFT и Гомпертца с рейтингом по AIC, а также кумулятивная инцидентность и модели для конкурирующих рисков (специфичные для причины и Файна — Грея).
• Основы регрессии — коэффициент, опорный уровень и фиктивное кодирование, критерий отношения правдоподобия, AIC и правило событий на параметр: всё это модель Кокса и параметрические модели наследуют от регрессии.
• Проверка гипотез — p-значение и χ², на которых основаны лог-ранговый критерий, критерий Грея и критерии пропорциональности рисков, а также поправка для попарных сравнений.
• Доверительные интервалы — поточечная полоса вокруг кривой выживаемости и интервалы для отношения рисков и медианы.
• Выбросы и пропущенные данные — меры влияния, выводимые моделью Кокса для каждого объекта, и построчное удаление, которое модуль применяет к своим ролям.